30年后超级细菌或能杀死千万人

PARADISEBIRD

原标题:一位上海教授说了大实话：它在伊拉克战场肆虐，30年后或杀死上千万人！

       抗生素的应用和发现使人类的平均寿命延长了15年。但细菌进化让我们感到担忧，因为超级细菌已经跑在了我们的前面。细菌耐药性的发展一切源于抗生素的应用。

文 | 陈代杰 上海交通大学抗耐药菌新药发现与机制研究实验室主任

       本文转载自微信公众号“一席”（ID：yixiclub）。

       我们大家可能非常熟悉这张片子，这是在上世纪20年代末，发现青霉素的英国科学家弗莱明的照片。弗莱明是一个细菌学家，在一次放假的一个星期之前，他把涂有很多细菌的瓶皿忘记洗干净了。

       一个星期之后，发现这个长满细菌的碟子上污染了一个霉菌，而在霉菌的周围没有细菌的生长。由此在十年之后，诞生了举世闻名的、具有划时代意义的青霉素。

       青霉素的发现和随之发现的一系列的抗生素，在临床上的应用被称为“医学皇冠上的一颗明珠”。细菌感染的疾病几乎得到了百分之一百的控制，很多人都感到细菌感染问题解决了，可以高枕无忧了。

       但是，狡猾的细菌正在与人类展开一场你死我活的战争。

       这张照片前半年时间在媒体里非常流行，就是所谓的金字塔细菌。美国一对夫妇去了金字塔游玩之后，丈夫感染了一种不明的神奇细菌，而且感染的疾病越来越严重，在很多大的医院无法救治。

       这种细菌后来被科学证明，是一种被称为鲍曼不动杆菌的超级细菌。这种超级细菌感染人之后，对目前临床所用的抗生素都产生了耐药。

       好在他的妻子是一个生物化学家，所以她知道在美国军队的一个研究室里正在研发一种用细菌病毒（噬菌体）治疗超级细菌感染的实验。她说服美国药管局把实验室的成果用在了她丈夫身上，非常幸运地得救了。

       超级细菌和人类之间的战争，就像是龟兔赛跑，相互博弈。从弗莱明发现青霉素的30年代开始，到上世纪的60年代末，一大批抗生素诞生。

但是你抗生素诞生了，细菌开始了演变，开始了斗争。红色的是标记着新的抗生素一诞生，或者在上市前就有潜伏着的耐药细菌产生。

        这张图是新世纪以来，在临床上对青霉素类的抗生素、对最后一道防线的万古霉素、以及对新的抗生素喹诺酮药物产生细菌耐药性的医院的情况，非常地严重。

       但是新世纪以来仅仅开发了32个新的抗生素药物。所以说细菌耐药性的发展和传播非常地迅速，而新的抗生素开发严重地滞后。所以在学术界被称为“后抗生素时代”有可能到来，它会严重地威胁人类的生命健康。

       我们从右图可以看到，目前全球每年死于超级细菌感染的人数大概在70万左右，而肿瘤致死病人达到800多万。但是如果我们科学家没有新型的抗生素开发出来，不去控制严重的超级细菌的蔓延，那么预计在2050年，全球死亡人数大约达到1000万左右。是所有疾病的最高点。

       这是一种对革兰氏阴性菌超级细菌感染的最后一道防线多粘菌素产生耐药的细菌全球分布情况。

       所以说，今天这个超级细菌的蔓延就像空气一样，没有地域，没有国界，它在全球扩散。

       这是2010年媒体大肆报道的新德里超级细菌。所谓新德里超级细菌，是一位瑞典的居民为了节约医疗费用，到印度的新德里去进行治疗。结果在回到自己本土的时候，发现有一种细菌感染了他，而且没有办法医治。

       最后研究结果表明，这种细菌就是来自于新德里医院，所以被称之为新德里超级细菌。

       同样，在伊拉克战争中，真正被子弹打死的军人也不过两三千人（也有报道为四千多人），但是在这场战争中有1900多位军人最后被截肢。主要的原因就是感染了一种超级细菌，这种超级细菌和最近报道的金字塔细菌一样，叫作鲍曼不动杆菌。

       科学家在研究的时候，一开始认为由于这些军人受了战地的枪伤，可能是被土壤中的细菌感染了。后来很多科学研究证明，这些病人绝大多数都是在战地医院被感染的，因为这种细菌在战地医院中会扩散、会交叉感染。而且用一般的消毒剂来消毒的话，这种细菌难以被杀灭。

       另外，在2011年的时候，媒体报道了一种蔬菜细菌，在德国，有25个病人吃了一种蔬菜最后不治致死。

       科学家经过了相当努力的调查，结果在垃圾桶里吃剩的黄瓜当中检测出来它是被污染了。而这种黄瓜来源于西班牙，所以被称之为黄瓜细菌，它是一种对几乎所有抗生素耐受的大肠杆菌。

       这是我国耐药菌发展的严峻形势。我们国家建立了三级的耐药菌检测网，有几百上千家医院加入。这是一种对甲氧西林抗生素耐药的金黄色葡萄球菌，它的耐药率一直保持在35%到40%左右。

       这是另外一种超级细菌，被称之为革兰氏阴性菌的大肠杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。

       十多年来的监测表明，这个医院的耐药性的检测率一直稳定地保持在一个相当高的水平。而最终医院死亡的病人当中，大多数都是被这样的一些细菌所感染。

       这是目前对临床上革兰氏阴性菌最后一道防线的碳青霉烯类抗生素耐受的超级细菌，它的发生率也是相当高。

       我们可以知道，所有人从呱呱坠地到命归西天，可以说没有人没用过抗生素，抗生素的应用和发现使人类的平均寿命延长了15年。但这样的一种进化让我们感到担忧，因为超级细菌已经跑在了我们的前面。

       细菌耐药性的发展一切源于抗生素的应用。1930年保存的金黄色葡萄球菌，它对目前所有临床应用的抗生素都敏感。

       但是，1994年从巴西的病人身上分离的金黄色葡萄球菌，只对万古霉素和替考拉宁敏感。那么它的原因、罪魁祸首是谁呢？罪魁祸首之一就是临床抗生素的滥用。

       大家知道，在美国买抗生素比买枪更难。而我们国家前几年在杭州开了一个超市，作为一个便民正面的报道，里面可以买到抗生素，所以很多人拿着篮子去买抗生素。

       我们到医院更能够看到都是吊水、打抗生素，被我们称之为“三素一汤”：抗生素、激素、维生素，再加一瓶盐水。这个现象非常严重。好在我们国家在2012年开始了史上最严厉的“限抗令”，使这种情况有所好转。

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       官方的报道，在2010年，中国生产了21万吨抗生素，其中8万吨用于临床，3万吨出口，10万吨用于畜牧业。

       我们现在吃到的任何东西都有残留的抗生素，为什么呢？我们饲养的禽类、鱼类、虾类、大动物，都加有极其微量的抗菌药物。它加进去之后不是为了防病治病，而是对动物的饲料转化率具有很大的提高。

       2006年在上海市场上检测的多宝鱼中有多种残留药物，抗菌药物大大地超标。鱼塘在养鱼之前就撒下了大量的抗菌药物，因为都是高密度的养殖。

       所以我们今天处于这样一个发展阶段：控制非临床的应用比控制临床抗生素的滥用更加地艰难。这是原因之二。

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       罪魁祸首之三是残留的抗生素向环境中释放，它主要来自于三个方面：首先是医院。我们医院用的抗生素，它的残留液没有完全地降解掉就释放到环境之中。

       第二个途径是我们抗生素生产企业的废水废渣没有彻底降解。我们国家在这方面的法律上面还没有这样的规定。

       第三个途径就是动物。动物吃了添加有抗菌药物的饲料之后，在它的粪便中仍然有微量的抗菌药物，而这个粪便没有被很好地处理就释放到环境之中。随着水体、土壤的迁移和流动，细菌就不断地接受着低剂量的抗生素，而这就是导致细菌耐药性广泛传播的重要原因。

       2015年年底，中央电视台曝光了山东鲁抗制药有限公司。在他们排出的废水中，检测到抗生素的残留量超过正常水体一万倍以上，为此他们五位相关领导受到了相应的处罚。

       我们在土壤中可以检测到所有临床上应用和非临床上应用的抗生素的残留，所以说残留的抗生素在土壤、水体当中的污染相当地严重。

       现在雾霾、废水、高危的废物已经引起了公众足够的关注，政府也下了大的力气。但是对于我们看不到摸不着的残留的抗生素，耐药细菌的传播和泛滥，还没有到一个相当的高度，很多公众朋友也不了解这样一个真相。

       除了产生超级细菌之外，抗生素的滥用还有一个意外的风险。2015年，复旦大学公共卫生学院的教授对2000多名儿童的尿液进行了抗生素的检测，结果发现尿液中残留抗生素的量与儿童的肥胖呈正相关。这样我们可以联想到，为什么动物的饲料中加了抗菌药物之后动物会长得更快。

       前一阵子媒体上也曝了麦当劳，麦当劳的鸡吃的饲料都加有抗菌药物。我们进行抗议，麦当劳集团已经表示在欧盟麦当劳用的鸡饲料里面没有抗菌药物添加的。在美国，大概在一两年之后完全取缔。但是在中国还没有一个时间表，这是因为我们国家在法律上面还没有这样的规定。

       抗菌药物的滥用造成了耐药菌的产生，那么细菌是如何获得耐药性的呢？一种经典的科学理论是压力的选择。

       我们在图中可以看到，大多数的细菌在接触足够量的抗生素之后被杀死了，这样的细菌我们称之为敏感菌。但是细菌它会自然地发生突变，尽管突变的频率比较低，大概在百万分之一到一亿分之一。

       这些敏感的细菌被杀死之后，极其少量的耐药细菌就趁此大肆地繁殖，所以这是一个经典的抗生素压力造成耐药细菌选择的进化理论。

       但是近20年来细菌耐药性的发展如此迅速，用这样的理论难以解释。所以近20年来科学家做了大量的实验。主要的实验就是这些细菌接触微量的抗生素，没有达到杀死它的抗生素剂量，这个时候细菌更加容易产生耐药性。

       我们想象当中，我们吃的所有的食品都是经过高温煮过的，照理说它的细菌都被杀死了，即使耐药菌也被杀死了，那它怎么会传播呢？

       主要是耐药菌的一段耐药基因没有被破坏，这段耐药基因就很容易地转移到原来对抗生素敏感的细菌。所以说我们现在在动物屠宰场进行检测的时候，往往检测它有没有耐药细菌的存在，实际上今后应该发展去检测这个上面有没有耐药基因的存在。这样更加科学。

       第二，细菌像一个人体一样，它的耐药基因本身是存在的，或者是沉默着，它没有被表达。大家都知道，人体的癌基因都是存在的，正常的人在没有外界的物理化学生物学因子刺激和压力下，癌基因是不会表达出来的，不会发展成癌症。

       细菌也是这样。但当这些细菌接触了一个低剂量的、不能毁灭掉它的情况下，它能够使沉默的耐药基因被激发、被表达。进而当你再用抗生素的时候，它就产生了耐药性。

       另外，细菌在接受外界很低剂量、没有达到杀死它的亚致死剂量的抗生素的时候，它激起全身的网络的变化，是为了应对进一步碰到高剂量的抗生素的时候，它就产生耐药性。这个就像我们人在接触外界某种压力的情况下会激起全身的变化。

       比如说几年前，我们上海还有一点地震的余震。我老妈85岁了，她平时待在四楼，一个人也不会下来。但看到房子在震摇的时候，她马上披了一件大衣从四楼跑到底楼。等我们赶到家里的时候，她已经和邻居一起在底下了。

       另外一个很奇怪的是，这个低剂量的抗生素被细菌探测到之后，会导致它发生突变，而且是可遗传的突变。这一点在没有研究的时候我们难以想象。因为作为一个药物，在应用于临床前已经做过了大量的致癌致突变的试验，所以它不可能对哺乳细胞产生致突变的作用。

       但是这种抗生素使细菌的一些基因能够产生突变，这些突变就能够很稳定地遗传下去和扩散出去，对进一步接触的抗菌药物产生了耐药性。

       还有一个，细菌具有移花接木催生超级细菌的能力。这位女科学家在50年代就发现了跳跃基因。我们可以看见这个白色的玉米当中镶嵌有红色的，这是为什么呢？

       因为红色的基因从红色的玉米当中跳到了白色的玉米当中，所谓会跳舞的基因。在超级细菌形成过程中也有这样的本领。超级细菌的一段耐药基因，定位在具有被称之为转座子的跳跃基因上，进而从耐药菌跳到了敏感菌。

       那么面对超级细菌我们该怎么办？

       所有的药物开发都是以市场驱动为主，所以众多的制药企业，它们在20年前为了追求更大的利润和应对更广泛的疾病，比如说糖尿病、高血压病、血脂病、癌症，就把人力、物力投在了这些研发部门。而把抗菌药物、抗生素的研发部门关闭了、缩减了。

       所以政府一看，靠企业驱动的新的抗菌药物的开发存在大量的问题，超级细菌在威胁着我们。所以在10年前，就由政府主导来推动抗菌药物的开发。

       习近平在2015年去英国访问的时候，和英国政府签订了框架协议。在去年的G20的上面，也把抗菌耐药菌作为一个科研的合作项目。上个星期我在上海参加了中英科学家举办的高层的细菌耐药性研究与新药发现的讨论会。也就是政府要促进企业和研究机构去开展龟兔赛跑，不要让超级细菌来威胁人类的健康。

       而对于我们的公众，对于我们的医疗机构，对于我们的农业，怎么办？

       首先要严密监测，实时掌握敌情。也就是说要了解超级细菌的发展、发生、迁移、变迁等等。在医院要合理使用兵力，遏制敌情的扩散，也就是说不要滥用抗生素。在农业上面、在畜牧业上面要减少抗生素的应用。

       当然，更为重要的是，我们要不断地发明针对耐药菌的新的抗生素。

       但是我们不用恐慌，因为已有的抗生素能够控制绝大多数的细菌感染。一般的超级细菌不是像16世纪、17世纪的瘟疫那样类型的传染性疾病，它只是在医院里面，在重症病房里面，那里容易发生交叉的感染。我们更不用恐慌的是，众多的新技术、新方法、新药在路上。

       那我们每个人做什么？首先我们不要滥用抗生素，不要头痛了、感冒了就去服用抗生素。实际上一般的感冒都是病毒性的感冒，病毒性的感冒对抗菌药物是没有作用的。

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       那为什么到了医院里面，病毒感冒了有的时候还要给你喝抗生素？主要原因是病毒感染的后期，呼吸道里面容易发生细菌的侵染。所以感冒的后期如果有喉咙痒、喉咙痛，那要去看一下，可能要用一些抗生素。

       第二，尽量不要去住院。可能你们在座年纪都比较轻，但你们的爷爷奶奶们，或者你们的父母们往往喜欢到医院挂水。尤其是重症感染的病房更不要去久住，因为他们的免疫力低下，细菌交叉感染的可能性非常大。

       我们说的金字塔细菌，就是鲍曼不动杆菌，也被称之为在重症病房里面的呼吸机病。所谓的呼吸机病，往往插了呼吸机之后再拔掉，活下来的比例很低。其中一个主要的原因就是呼吸机里面侵染有鲍曼不动杆菌，而用一般的消毒方法难以把它杀灭。

       凡药三分毒。我们为什么看到有这么多的聋哑的儿童和成人，他们主要是在小的时候用了被称之为氨基糖苷类抗生素的链霉素等等。我们有的牙齿发黄，主要是用了四环类的抗生素。

       青霉素为什么要做皮肤试验？因为它有一个最大的反应，就是过敏反应。如果妈妈是过敏体质孩子是好的话，那么妈妈在给小孩把尿的时候就晕过去了。如果反过来孩子是敏感的体质妈妈是好的话，妈妈用了抗生素，孩子喝了妈妈的一滴奶就晕过去了，过敏反应非常地厉害。

       人类与细菌的博弈是一场永恒的战争。